Tình yêu thời thổ tả là câu chuyện tình say đắm giữa một người đàn ông tên Florentino Ariza – con một bà bán hàng vặt, với một người phụ nữ tên Fermina Daza – con một nhà buôn hãnh tiến, giàu có mới phất nhờ ăn cắp và gian lận. Khi mới lớn lên, họ yêu nhau nồng nàn nhưng không lấy được nhau vì họ quá trẻ, không có kinh nghiệm sống cũng như nghị lực lớn để chiến thắng quan niệm môn đăng hộ đối trong hôn nhân. Hơn năm mươi năm, họ sống xa mặt nhưng không cách lòng với bao sóng gió cuộc đời.
Fermina Daza nhẫn nhục sống làm vợ – một thứ đồ trang sức và một nàng hầu – của bác sĩ Juvenal Urbino, một thân hào đầy thế lực của giới thượng lưu. Florentino Ariza vì thất tình nên một mặt lao vào làm giàu bằng mọi thủ đoạn, cả tốt lẫn tàn nhẫn, để trở thành chủ hãng tàu thủy như điều ông ta mong ước và mặt khác, để thỏa mãn nhục dục, ông ta lao vào “chơi gái” đủ mọi hạng: gái chưa chồng, gái muộn chồng, gái chê chồng và chồng chê, gái nạ dòng và cả gái tơ, nhưng không lúc nào không mơ tới Fermina Daza và chỉ chờ ngày Juvenal Urbino chết để nối lại quan hệ với nàng.